Disposición 2574/97 del 27/05/97

Administración Nacional de Medicamentos, Alimentos y
Tecnología Médica

ESPECIALIDADES MEDICINALES

Disposición 2574/97

Información que deberán incluir en sus prospectos,
los laboratorios titulares de certificados de aquellas especialidades
que contengan como principio activo Doxazosina.

Bs. As., 27/5/97

B.O: 4/6/97

VSTO el Expediente N° 1-47-801-96-2 del Registro de la Administración
Nacional de Medicamentos, Alimentos y Tecnología Médica;
y

CONSIDERANDO:

Que la Administración Nacional de Medicamentos, Alimentos
y Tecnología Médica tiene competencia en la adopción
de medidas oportunas para proteger la salud de la población
ante la detección de cualquier factor de riesgo relacionado
con los productos indicados en el Art. 3° del Decreto 1490/
92.

Que ciertas especialidades medicinales que contienen como principio
activo la droga doxazosina, contienen a la luz del avance de los
conocimientos, información insuficiente respecto de las
precauciones para su uso, efectos adversos y contraindicaciones.

Que se hace necesario ampliar y unificar la información
que se difunde, a través de los prospectos, tanto a los
profesionales como a la población general.

Que es conveniente extremar los recaudos que debe guardar la Autoridad
Sanitaria para velar por la salud de la población, propendiendo
al ejercicio responsable del profesional facultado a prescribir.

Que la Coordinación de Evaluación de Medicamentos
y Afines y la Dirección de Asuntos Jurídicos han
tomado la intervención de su competencia.

Que se actúa en virtud de las facultades conferidas por
los Artículos 3° inc. d) y 8° del Decreto 1490/92.

Por ello,

EL DIRECTOR NACIONAL DE LA ADMINISTRACION NACIONAL DE MEDICAMENTOS,
ALIMENTOS Y TECNOLOGIA MEDICA

DISPONE:

Artículo 1°-Los laboratorios titulares de certificados
de especialidades medicinales que contengan como principio activo
DOXAZOSINA deberán incluir en sus prospectos la información
contenida en el ANEXO I, que forma parte integrante de la presente
Disposición.

Art. 2°-A los fines indicados en el artículo
1° y dentro del plazo de 60 (sesenta) días corridos
a partir de la publicación de la presente Disposición
en el Boletín Oficial, los laboratorios mencionados en
el Artículo precedente, deberán presentar para su
aprobación por esta Administración Nacional de Medicamentos,
Alimentos y Tecnología Médica, los nuevos proyectos
de prospectos por triplicado.

Art. 3°-Notifíquese a las Cámaras de
Especialidades Medicinales (COOPERALA, CAEME, CILFA), Confederación
Médica de la República Argentina (CO.M.R.A.), Asociación
Argentina de Farmacia y Bioquímica Industrial (SAFI y BI)
y a la Confederación Farmacéutica (C.O.F.A.).

Art. 4°-Anótese; comuníquese a quienes
corresponda. Publíquese, dése a la Dirección
Nacional del Registro Oficial. Cumplido, archívese PERMANENTE.-Pablo
M. Bazerque.

ANEXO I

NOMBRE REGISTRADO *

DOXAZOSINA

FORMA FARMACEUTICA *

FORMULA CUALICUANTITATIVA

Se transcribirá la formula calicuantitativa completa *

DESCRIPCION:

Doxazosina es un bloqueante (-adrenérgico usado en el tratamiento
de la hipertensión arterial y los síntomas urinarios
asociados a la hiperplasia prostática benigna. Desde el
punto de vista farmacológico es similar a prazosin o terazosin,
aunque la duración su acción es mayor, pudiendo
ser administrado una vez al día.

MECANISMO DE ACCION:

Doxazosina inhibe competitivamente a los receptores ((-adrenérgicos.
Por el bloqueo de estos receptores a nivel de arteriolas y venas
causa vasodilatación periférica, disminución
de la resistencia periférica y de la tensión arterial.
La disminución de la tensión arterial se observa
tanto de pie como en posición supina. Los efectos de la
droga sobre la tensión arterial y la frecuencia cardíaca
son más pronunciados mientras el paciente se encuentra
de pie. Esta droga altera además el metabolismo lipídico,
con disminución de los niveles de colesterol total, lipoproteínas
de baja densidad (LDL-colesterol) y triglicéridos, incrementando
además la relación lipoproteínas de alta
densidad (HDL colesterol)/colesterol total. Se desconocen al momento
las implicaciones de los cambios mencionados.

FARMACOCINETICA

Absorción: Luego de su administración oral, doxazosina
es bien absorbida, con una biodisponibilidad de aproximadamente
65 %.

Unión a proteínas: Muy alta (98 a 99 %).

Biotransformación: Doxazosina es extensamente metabolizada
a nivel hepático.

Eliminación: La mayor parte de una dosis oral es eliminada
por las heces en parte sin cambio (5 %) y el resto (63 a 65 %)
como metabolitos. Aproximadamente 9 % es eliminada en la orina.

Vida media de eliminación: 19 a 22 horas; no parece esta
modificarse significativamente con la edad o las alteraciones
leves o moderadas de la función renal.

Comienzo de acción: 1 a 2 horas; existe una ligera caída
de la tensión arterial en la primera hora, pero el efecto
hipotensor se hace aparente luego de 2 horas de su administración.

Tiempo de concentración pico (Tmax): 1.5 a 3.6 horas.

Concentración plasmática pico: A concentraciones
de equilibrio, existe una relación linear entre la concentración
plasmática pico y la dosis de doxazosina. Seguido a una
dosis de 1 mg de la droga, la concentración plasmática
pico fue de 9,6 ug/L.

Tiempo de efecto pico: 5 a 6 horas con una dosis única.

Duración de la acción: 24 horas con una dosis única.

INDICACIONES:

-Hipertensión arterial.

-Hiperplasia prostática benigna: Doxazosina puede ser usada
en el tratamiento de los síntomas urinarios asociados a
la hiperplasia prostática benigna.

CONTRAINDICACIONES:

-Hipersensibilidad a la doxazosina (o cualquier otra quinazolina
como prazosin o terazosin) o a cualquiera de los componentes de
la fórmula.

-Hipotensión.

La relación riesgo/beneficio deberá ser cuidadosamente
considerada en los siguientes grupos de pacientes:

-Ancianos, ya que este grupo de pacientes es más susceptible
a los efectos hipotensores, entre ellos el fenómeno de
primera dosis.

-Pacientes con insuficiencia hepática, ya que esta droga
es primariamente metabolizada por el hígado. Dosis convencionales
en estos pacientes pueden desencadenar reacciones exageradas.

-Pacientes con insuficiencia renal: En este grupo de pacientes,
y sobre todo en aquéllos cuya función renal se encuentra
gravemente deteriorada, también se han observado reacciones
exageradas con el uso de esta droga.

PRECAUCIONES:

Doxazosina no es una droga de primera elección en el tratamiento
de la hipertensión.

El tratamiento nacional de esta enfermedad consiste en:

-Manejo no farmacológico (especialmente restricción
de sodio, disminución de peso, ejercicio y disminución
del consumo de alcohol) en algunos pacientes con hipertensión
levé o moderada o como tratamiento adjunto en el caso de
que este tratamiento no resulte suficiente para el control de
la tensión arterial.

-La terapia inicial con drogas, usualmente consiste en la administración
de una de las / los siguientes grupos de drogas: inhibidores de
la enzima de conversión, diuréticos:, antagonistas
de los canales de calcio, antagonistas de los receptores de angiotensina
o bloqueantes (-adrenérgicos. Si el control adecuado de
la tensión arterial no es alcanzado y el paciente no experimenta
efectos adversos significativos, la dosis de la droga puede ser
aumentada. Si en estas condiciones tampoco logra el control adecuado
de la tensión arterial, puede ser necesaria la adición
o sustitución por otra de las drogas mencionadas o la adición
o la sustitución por alguno de los grupos de drogas que
a continuación se detallan: bloqueantes (-adrenérgicos
de acción central (ej., clonidina, guanabenz, metildopa,
etc.), antagonistas adrenérgicos de acción periférica
(ej., guanadrel, guanetidina, alcaloides de la ranwolfiaI), bloqueantes
(-adrenérgicos post-sinápticos (ej., prazosin, terazosin,
doxazosina) o vasodilatores (ej., hidrazina, rninoxidilo).

Si es necesario, otra droga del segundo grupo puede adicionarse
como una tercer droga o sustituir a otra. Si aun así el
control de la tensión arterial no es alcanzado, puede ser
sustituida alguna de las drogas o una cuarta droga puede ser incorporada
al tratamiento.

***El párrafo sombreado es de inclusión opcional***

Se recomienda registrar la tensión arterial entre las 2
y 6 horas post-dosis, seguido a la primera dosis ya que este es
el tiempo en el que más frecuentemente se registra hipotensión
ortostática.

La dosis puede ser incrementada de acuerdo a la necesidad y tolerancia
basada en la tensión arterial en posición de pie
tomada entre 2 a 6 horas y 24 horas post-dosis. Se recomienda,
además, registrar la tensión arterial a intervalos
frecuentes durante todo el curso del tratamiento.

En los pacientes con depleción de volumen, restricción
de sodio y/o ancianos la incidencia de efectos adversos es mayor.

Carcinogénesis y Mutagénesis: De acuerdo a estudios
realizados en ratas (a dosis 150 veces las máximas toleradas
en humanos) y ratones (no se alcanzaron las dosis máximas
en humanos) de 24 y 18 meses respectivamente, no existe evidencia
de carcinogénesis asociada al uso de esta droga. Tampoco
existe evidencia de mutagénesis.

Embarazo: No han sido realizados estudios adecuados y bien controlados
a fin de determinar los efectos de la droga durante este período.

Los estudios en animales no han demostrado que doxazosina produzca
daño fetal. Sin embargo, como los estudios en animales
no siempre son predictivos de la respuesta en humanos, doxazosina
no debe ser utilizada durante el embarazo a menos que los beneficios
esperados superen los riesgos potenciales para el feto.

Lactancia: No se sabe hasta qué punto doxazosina es excretada
en la leche materna, sin embargo no han sido comunicados problemas
en humanos. No obstante, en ratas recibiendo una dosis oral simple
de 1 mg/kg, doxazosina se acumulo en la leche con una concentración
máxima 20 veces mayor a la concentración plasmática
materna.

Pediatría: No existe información disponible sobre
la relación entre la edad y el efecto de la droga. La eficacia
e inocuidad no ha sido establecida en menores de 18 años.

Geriatría: Este grupo de pacientes presentan mayor susceptibilidad
al efecto hipotensor, por lo que dosis más bajas y una
titulación más gradual puede ser requerida.

INTERACCIONES:

Otros agentes antihipertensivos: El uso concurrente de doxazosina
con otros agentes antihipertensivos puede causar un efecto hipotensor
aditivo. Esta interacción puede ser usada terapéuticamente
a fin de obtener un mayor efecto pero debe ser tenido en cuenta
para el correcto ajuste de las dosis.

Estrógenos: Debido a que estas drogas pueden inducir retención
hídrica, pueden antagonizar el efecto antihipertensivo
de la doxazosina cuando son administrados concomitantemente.

Simpaticomiméticos: El uso concomitante de drogas simpaticomiméticas
puede antagonizar el efecto de la doxazosina, por lo que los pacientes
deben ser estrechamente monitoreados a fin de determinar si existe
perdida del efecto de la droga.

Los pacientes que reciben doxazosina pueden exhibir una disminución
de la respuesta presora a la epinefrina, lo que resulta en incremento
del riesgo de desarrollo de hipotensión y taquicardia.

La actividad vasoconstrictora de altas dosis de dipamina, metaraminol,
metoxamina y fenilefrina pueden ser antagonizadas por la administración
concomitante de doxazosina.

Antiinflamatorios no esteroideos (AINE): Este grupo de drogas
pueden reducir la actividad antihipertensiva de la doxazosina
por inhibición de la síntesis de prostaglandinas
a nivel renal y/o por retención de sodio y agua. Los pacientes
deben ser cuidadosamente monitoreados mientras reciben esta asociación
a fin de evaluar si existe perdida de eficacia del agente antihipertensivo.

EFECTOS ADVERSOS:

NOTA: La aparición de hipotensión ortóstatica
asociada a la primera dosis de doxazosina (fenómeno de
primera dosis) o a incrementos en la dosis de la droga una vez
que el tratamiento ha sido iniciado, es el efecto adverso más
frecuente, especialmente cuando el paciente se encuentra en posición
de pie.

También se han comunicado casos de sincope o mareos asociados
a las situaciones arriba mencionadas. La incidencia de estos efectos
parece ser dosis-dependiente por lo que la terapia debe ser iniciada
con dosis de 1 mg y su incidencia es mayor en pacientes con depleción
de volumen y/o sodio, luego del ejercicio y en los pacientes añosos.

Incidencia más frecuente:

Efecto de primera dosis (ver nota arriba), mareos, cefalea y cansancio
inusual.

Incidencia menos frecuente:

Arritmias cardíacas, disnea, hipotensión ortostática,
palpitaciones, edema de miembros, náuseas, nerviosismo,
irritabilidad inusual, rinitis y somnolencia.

POSOLOGIA Y FORMA DE ADMINISTRACION:

Las dosis de doxazosina deben ajustarse a los requerimientos individuales
de acuerdo a la respuesta obtenida y las características
del paciente.

A fin de minimizar el riesgo de hipotensión de primera
dosis se recomienda comenzar el tratamiento con dosis de 1 mg
al acostarse. Si es necesario, los incrementos en la dosis deben
realizarse con un intervalo de 2 semanas. Incrementos en la dosis
superiores a 4 mg se asocian a una mayor frecuencia de efectos
adversos incluyendo sincope, hipotensión ortostática
grave y mareos.

Cuando al tratamiento con doxazosina se agrega otra droga antihipertensiva,
la dosis de la primera debe ser reducida y el segundo agente debe
ser usado en las menores dosis terapéuticas con titulación
gradual si fuera necesario.

Dosis usual en adultos:

-Como antihipertensivo:

Inicial: 1 mg (base) por vía oral por día a la hora
de acostarse.

Mantenimiento: La dosis debe ser incrementada gradualmente a intervalos
no inferiores a las 2 semanas y de acuerdo a la respuesta obtenida
(tensión arterial) y la tolerancia. La dosis máxima
no debe exceder los 16 mg/ día.

Los ancianos y los pacientes con insuficiencia hepática
o renal pueden requerir dosis inferiores y una titulación
más gradual.

Niños:

Las dosis en este grupo de pacientes no han sido establecidas.

INFORMACION PARA EL PACIENTE:

Este medicamento está indicado en el tratamiento de la
hipertensión arterial y de los síntomas urinarios
asociados a la hiperplasia prostática benigna.

Durante el tratamiento con este medicamento debe controlar su
tensión arterial entre las 2 y 6 horas seguidas a la primera
toma y de igual forma luego de cada aumento de la dosis indicada
por su médico. Luego, la misma deberá ser tomada
a los intervalos indicados por su médico, sugiriendo registrar
por escrito los valores (consignando fecha y hora) a fin de remitirlos
al mismo en el momento de la consulta.

Este, y todos los medicamentos, deben tomarse a intervalos regulares
de acuerdo a las indicaciones de su médico. En particular,
doxazosina debe ser tomada preferentemente a la hora de acostarse
a fin de minimizar los efectos adversos como hipotensión
postural (caída de la presión cuando se pasa de
la posición acostada a la de pie o sentado) y mareos.

Avise a su médico si se encuentra embarazada o intenta
estarlo, así como si se encuentra amamantando.

Comunique a su médico si se encuentra recibiendo cualquier
medicamento, sea este recetado o de venta libre y en sobre todo
si se trata de anticonceptivos, descongestivos, medicamentos antigripales,
algún otro antihipertensivo (como por ejemplo diuréticos),
laxantes o medicamentos para adelgazar.

Comunique a su médico si no ingiere o tiene una dieta restringida
en sal.

Si se encuentra recibiendo doxazosina no tome ningún otro
medicamento sin consultar previamente con su médico.

Si Ud. olvida tomar una dosis, tómela tan pronto como le
sea posible a menos que se encuentre más cerca de la próxima
toma, en cuyo caso no debe duplicar la dosis.

No ingiera dosis superiores o inferiores a las indicadas por su
médico.

Recuerde que un medicamento beneficioso para Ud. puede ser perjudicial
para otra persona por lo que nunca debe aconsejar su uso.

Este medicamento puede producir mareos, hipotensión postural,
dolor de cabeza, taquicardia (aumento de la frecuencia cardíaca),
palpitaciones (percepción de los latidos cardíacos),
cansancio inusual, irritabilidad inusual, dificultad para respirar,
náuseas, nerviosismo y edema (retención de agua)
en las piernas. Si cualquiera de estos efectos aparece, comuníquelo
a su médico.

Mientras toma este medicamento o cualquier otro antihipertensivo
debe recordar la necesidad de pasar de la posición acostado
a estar de pie o sentado en forma lenta a fin de evitar la aparición
de mareos.

Avise a su médico si presenta vómitos, diarrea o
fiebre ya que pueden aparecer efectos adversos relacionados a
doxazosina por la perdida de agua y sodio en esas situaciones.

No consuma medicamentos húmedos o cuyo color se encuentre
alterado.

Verifique la fecha de vencimiento antes de ingerir un medicamento.

Guarde los medicamentos en su envase original conservando los
prospectos.

"MANTENGA ESTE Y TODOS LOS MEDICAMENTOS FUERA DEL ALCANCE
DE LOS NIÑOS".

CONSERVACION:

Conserve este medicamento a temperaturas inferiores a los 30°C
y dentro de su envase.

NOTA: Las frases marcadas con asterisco deberán
ser reemplazadas por la información que en ellas se indica.